製(zhi)藥(yao)行(xing)業(ye)是(shi)典(dian)型(xing)的(de)技(ji)術(shu)密(mi)集(ji)型(xing)和(he)資(zi)金(jin)密(mi)集(ji)型(xing)行(xing)業(ye)。因(yin)此(ci)，藥(yao)品(pin)研(yan)發(fa)過(guo)程(cheng)往(wang)往(wang)伴(ban)隨(sui)著(zhe)大(da)量(liang)的(de)資(zi)金(jin)需(xu)求(qiu)，融(rong)資(zi)活(huo)動(dong)較(jiao)為(wei)頻(pin)繁(fan)。一(yi)般(ban)來(lai)說(shuo)藥(yao)品(pin)研(yan)發(fa)企(qi)業(ye)本(ben)身(shen)的(de)常(chang)規(gui)資(zi)產(chan)比(bi)較(jiao)有(you)限(xian)，因(yin)而(er)常(chang)規(gui)融(rong)資(zi)渠(qu)道(dao)受(shou)限(xian)。但(dan)是(shi)，優(you)秀(xiu)的(de)研(yan)發(fa)型(xing)藥(yao)品(pin)公(gong)司(si)常(chang)常(chang)都(dou)擁(yong)有(you)基(ji)於(yu)知(zhi)識(shi)產(chan)權(quan)特(te)別(bie)是(shi)專(zhuan)利(li)權(quan)的(de)藥(yao)品(pin)特(te)許(xu)權(quan)。因(yin)此(ci)，在(zai)歐(ou)美(mei)等(deng)發(fa)達(da)國(guo)家(jia)，藥(yao)品(pin)研(yan)發(fa)企(qi)業(ye)基(ji)於(yu)藥(yao)品(pin)特(te)許(xu)權(quan)進(jin)行(xing)的(de)單(dan)一(yi)或(huo)者(zhe)組(zu)合(he)融(rong)資(zi)比(bi)較(jiao)常(chang)見(jian)。本(ben)文(wen)以(yi)近(jin)期(qi)黑(hei)石(shi)集(ji)團(tuan)對(dui)RNAi藥物明星企業Alnylam公司提供總計20億美元融資交易為例，對交易所涉藥品特許權組合融資進行深度剖析，以期對國內醫藥行業投資者及醫藥研發企業有所啟發和幫助。
一、背景介紹
• RNAi現象以及RNAi藥物
1998年，美國科學家Andrew Fire和Craig Mello在Nature雜誌上發表了一篇開創性的論文，確定了雙鏈RNA是線蟲中轉錄後基因沉默的誘因。他們將這種現象稱為RNA interference（RNAi）。RNAi的發現解釋了植物和真菌中令人困惑的基因沉默現象。後來科學家進一步證實，雙鏈RNA能夠在哺乳動物細胞中誘導基因沉默。許多疾病是因為特定基因的不適當活動引起的，因此通過RNAi對基因的選擇性沉默有可能成為一種全新的治療途徑。到2003年，已有多家研發型公司布局RNAi藥物。2006年，Andrew Fire和Craig Mello共同獲得諾貝爾生物醫學獎，離他們發表論文還不到10年時間。
不幸的是，在第一代RNAi藥物的臨床試驗中，產生了嚴重的免疫毒性。雖然第二代RNAi藥物取得了重要進展，但依然表現出了明顯的劑量限製毒性以及療效不足，導致包括諾華、羅氏等大部分製藥公司在2010年代早中期先後都退出了RNAi領域。一些小型RNAi公司並沒有就此放棄。他們吸取了以往臨床試驗失敗的慘痛教訓，堅持對觸發器設計、序列選擇、化學修飾和遞送機製進行改進。
2018年8月10日，美國FDA批準了一種新藥——ONPATTRO (patisiran)，用於治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性（hATTR）引起的神經損傷。這是全球首款RNAi藥物，是生物製藥領域具有重大意義的裏程碑事件。2019年11月21日，第二款RNAi藥物Givlaari（givosiran）獲得FDA批準上市，用於治療成人急性肝卟啉症。RNAi代表了當今生物學和藥物開發中最有前途和最迅速發展的領域之一。製藥行業重拾對RNAi的興趣，RNAi藥物研發進入了一個新的發展階段。
• 融資方：Alnylam公司
Alnylam Pharmaceutical, Inc.（下稱“Alnylam”）是一家納斯達克上市公司，2002年5月成立，主要營業地美國麻省劍橋，是一家專注於RNAi藥物的研發型生物製藥公司。18年來，經曆了一係列戰略調整，特別是2012年實施了戰略重組，裁員約33%。
截止目前，全球僅僅獲批兩款RNAi藥物，都是Alnylam公司的作品，且都是用於治療罕見疾病。ONPATTRO®（patisiran）已在美國、歐盟、加拿大、日本和瑞士、巴西等地獲得批準，GIVLAARI®（givosiran）已經在美國和歐盟獲得批準。Alnylam公司先後開發了兩種RNAi給藥技術，即脂質納米粒子遞送平台和ESC+GalNAc-siRNA皮下給藥遞送平台，前者應用在第一款RNAi藥物；後者應用在第二款RNAi藥物，毒性更小，具有更強的效力和持久性。此外，Alnylam擁有大量正在研究中的RNAi藥物，其中包括處於後期開發階段的六種候選產品。Alnylam公司是RNAi藥物開發領域公認的領軍企業。
• Inlisiran
Inlisiran是一種通過每年兩次皮下注射來降膽固醇的在研RNAi藥物，由Alnylam研發到I期臨床結束。2013年2月，Alnylam就Inlisiran與MDCO公司簽訂了許可和合作協議（下稱“MDCO協議”），向MDCO授予了Inlisiran的全球獨家許可。Alnylam完成I期臨床工作後，2015年MDCO開始接手，承擔了Inlisiran全部後續開發和商業化的責任。
根據NEJM報道，Inclisiran的三項III期臨床試驗（ORION-9、10、11均顯示，每年兩次皮下注射Inclisiran可降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平約50%，不良事件和安慰劑組大致相似。基於這三項臨床試驗結果，MDCO於2019年12月向FDA提交了Inlisiran的新藥申請。
根據Alnylam披露，基於MDCO協議，Alnylam已經合計收到2,500萬美元的付款。當實現MDCO協議約定的條件時，Alnylam還將有權獲得總計1.8億美元的裏程碑付款。更重要的是，Alnylam還將根據Inlisirann每年在全球範圍內的淨銷售額獲得最高達20%的特許權使用費。
二、交易內容及解析
2020年4月13日，黑石集團旗下專注於關鍵生命科學領域的投資平台Blackstone Life Sciences（“黑石生命科學”，為敘述方便，下文中，如無特別說明，黑石集團、黑石生命科學分別或共同亦稱“黑石”）與Alnylam共同宣布，兩家公司已達成廣泛的戰略合作關係，根據該合作計劃，黑石將為Alnylam提供高達20億美元的一攬子融資計劃。上述戰略融資將由黑石的信用平台GSO Capital Partners（下稱“ GSO”）牽頭。該次交易刷新了生物製藥領域的藥品特許權融資金額記錄。
（一）交易內容
根據Alnylam的信息披露，本次交易包括四個部分的內容，分別如下：
1、黑石以10億美元價格收購Alnylam公司就inclisiran享有的50%特許權使用費和75%商業裏程碑付款。
2、GSO給Alnylam提供7.5億美元的抵押貸款。
3、由黑石提供1.5億美元的投資，用於開發Alnylam的心髒代謝項目VUTRISIRAN和ALN-AGT。
4、黑石出資1億美元購買Alnylam的普通股。
（二）解析
本次投資是一個組合投資，包括了藥品特許權融資、貸款、風險投資、股權投資四種方式。從金額來看，前兩種方式合計占比接近90%，為投資組合的主要組成部分。
• 藥品特許權融資
如背景部分所介紹的，2010年代早中期，因為給藥技術限製，當時的RNAi藥物副作用明顯，毒性較大，業內一片風聲鶴唳。雖然Inlisiran是Alnylam“親生”的，但是有點生不逢時。I期臨床還沒有結束，Alnylam就把Inlisiran賣給了MDCO公司，而且賣得非常徹底，全球獨家許可。特許權費計算方式是常見的首付款+裏程碑付款+銷售提成模式，首付款隻有2500萬美元，裏程碑付款總計1.8億美元，另加最多20%的銷售提成。從總裏程碑付款金額來看並不高，估計Alnylam收回成本後所剩不多了，但是銷售提成比例還是比較可觀的。
MDCO公司雖然比Alnylam成立時間早幾年，但是家底並不厚，砸鍋賣鐵接下了這個項目。首付款雖然隻有2500萬美元，但對MDCO公司來說完全就是賭博。但是MDCO公司賭贏了，這個項目一路走來都還基本順利，特別是III期臨床數據非常吸引人，有人甚至將其稱為降脂領域的下一個“立普妥”，業內普遍看好。MDCO公司的主要資產就是Inlisiran。
在RNAi藥物的低穀時期，諾華於2014年大幅削減這方麵的投入。在兩款RNAi相繼成功上市後，諾華公司再次下注。2019年11月，諾華公司溢價41％，以大約97億美元的價格收購了MDCO公司，相應的繼承了MDCO協議即向Alnylam支付許可費的義務。諾華首席執行官Vas Narasimhan認為Inlisiran有望重構動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和家族性高膽固醇血症（FH）的治療手段，有可能在中長期內成為諾華增長的重要推動力。
EvaluatePharma預測Inlisiran2024年銷售額可以達到15億美元。以此進行保守估算的話Inlisiran的總銷售至少是200億美元。所以，Alnylam可能獲得的銷售提成大概是至少40億美元。Alnylam將50%特許費以10億美元的價格出售，大致相當於五折。
• 抵押貸款
抵押貸款部分也是本次交易的重要組成部分，占比達到了37.5%。yibanlaishuo，yaowuyanfagongsidouhenshaoyoukegongdiyadechangguizichan，danshitongchanghuiyouyixieyizhuanliweihexindewuxingzichan。wuxingzichanzuoweidiyadehua，youyuqijiazhihennanpinggu，suoyizuoweidaikuanrenlaishuojiaodefengxianbijiaoda，tongchangbuyuanyitigongcileidaikuan。dangran，ruguodaikuanrenrenkezhexiewuxingzichandejiazhidehua，yeshiwanquankeyiyizhexiezichanzuoweidiyawude。
根據筆者在USPTO網站以Alnylam作為關鍵詞進行檢索發現，Alnylam總共有296件專利，絕大部分都是RNAi藥物相關領域。基於Alnylam在RNAi藥物領域的霸主地位，特別是考慮到已經上市的兩款RNAi藥物，黑石比較認可Alnylam這部分資產的價值，同意以這部分無形資產作為抵押物。根據Alnylam披露，目前雙方已經就7.5億美元貸款簽署相應的信貸協議。該筆貸款主要由Alnylam的無形資產作為抵押，包括Alnylam擁有的與ONPATTRO®、GIVLAARI®和Vutrisiran[1]有關的知識產權、Inlisiran特許權的剩餘部分等。
• 項目投資
根據公開信息披露，黑石對Alnylam的兩個後期研究項目分別提供8,000萬、7,000萬美元資金。相應的，黑石將獲得這兩個藥品一定比例的特許權使用費。這部分投資，黑石獲得的不是Alnylamdegupiao，ershilianggeyanjiuyaopindeyidingbilidetexuquanshiyongfei。zheyangdejiaoyijiagouyefeichangfuheshangyeluoji。yifangmian，lianggexiangmushuyuhouqiyanjiuxiangmu，chenggongdekenengxinghaishibijiaoda，duiyuheishieryan，fengxianxiangduikekong；另一方麵，以Alnylam現階段的市場地位和實力，其不太願意為了這1.5億美元而稀釋股權，以投資項目對應的兩個藥品一定比例的特許權使用費作為投資回報，無疑是滿足雙方商業訴求的最好安排。
這個交易有別於當年的MDCO合作。根據MDCO協議，MDCO將負責項目的後期開發和商業銷售。而本次交易中，Alnylam將繼續推進這兩個項目的後期開發和上市工作，黑石基於研發進展和銷售情況有權獲得小比例的收益。這說明Alnylam已不再是當年的Alnylam了，整個行業對RNAi藥物的認可度也不可同日而語，所以Alnylam這一次比較有底氣，自己保留了大部分權益，而且出讓的特許權使用費的定價也遠遠高於Inlisiran。
從(cong)黑(hei)石(shi)的(de)角(jiao)度(du)來(lai)看(kan)，首(shou)先(xian)從(cong)控(kong)製(zhi)風(feng)險(xian)的(de)角(jiao)度(du)出(chu)發(fa)，選(xuan)擇(ze)了(le)兩(liang)個(ge)後(hou)期(qi)在(zai)研(yan)項(xiang)目(mu)，相(xiang)對(dui)而(er)言(yan)風(feng)險(xian)較(jiao)小(xiao)。黑(hei)石(shi)擅(shan)長(chang)的(de)是(shi)投(tou)資(zi)，並(bing)不(bu)擅(shan)長(chang)藥(yao)物(wu)研(yan)發(fa)，所(suo)以(yi)由(you)Alnylam繼(ji)續(xu)推(tui)進(jin)這(zhe)兩(liang)個(ge)項(xiang)目(mu)也(ye)是(shi)非(fei)常(chang)合(he)理(li)的(de)安(an)排(pai)。從(cong)投(tou)資(zi)回(hui)報(bao)方(fang)麵(mian)來(lai)看(kan)，一(yi)旦(dan)藥(yao)品(pin)研(yan)發(fa)成(cheng)功(gong)，黑(hei)石(shi)雖(sui)然(ran)所(suo)獲(huo)得(de)的(de)特(te)許(xu)費(fei)比(bi)例(li)不(bu)高(gao)，但(dan)投(tou)資(zi)回(hui)報(bao)率(lv)應(ying)該(gai)還(hai)是(shi)非(fei)常(chang)可(ke)觀(guan)的(de)。
• 股權投資
關於股權投資部分，占本次交易金額的比例最小，僅僅5%。按照交易日的數據，Alnylam的股票價格是119美元，市值大約137億美元。因此，黑石出資1億美元購買Alnylam的普通股所占比例非常小，對Alnylam股權結構基本上沒有影響。
三、交易評述
上述交易安排中，雖然抵押貸款部分也達到了7.5億美元，但畢竟是貸款，早晚還是要還的。而Inlisiran特許權融資部分的10億美元，融進來的是實實在在的真金白銀，因此屬於本次交易的核心部分。就本次交易所涉藥品特許權融資，筆者作如下評述：
1、藥品特許權投資為發達國家醫藥行業成熟投資方式
藥品特許權投資在中國比較少見，但是在美國生物醫藥行業已經至少有30年左右的曆史了，是一種比較成熟的投資方式，甚至還有一家專門從事這種投資的公司，叫作Royalty Pharma。Royalty Pharma成立於1996年，是生物製藥特許費的最大買家。截止2019年12月31日，Royalty Pharma已投入了總計180億美元的資金來收購特許費。Royalty Pharma現有產品組合包括超過45種已經獲批藥物和4種在研藥物的特許費，涉及罕見病、腫瘤學、神經病學、HIV、心髒病學和糖尿病等治療領域。Royalty Pharma 2020年6月16日在美國納斯達克上市，發行價為28美元，募集資金22億美元，成為今年迄今為止美國最大IPO。上市首日股價大漲59％，公司市值達18億美元。Royalty Pharma在2016年、2017年、2018年、2019年運營利潤分別為7.2億、9.4億、13.6億、26.2億美元。
從Alnylam公開的財務數據來看，2019年度產品銷售收入1.7億，研發成本5.6億美元，銷售和管理成本4.8億美元，全年虧損約8.8億美元；持有現金和投資餘額大約15億美元，預計2020年度產品銷售收入大約3-4億美元。按照2019年度的資金消耗速度來估算，在與黑石交易前Alnylam自有資金大概還能夠支持2年的運營。考慮到Alnylam中後期項目比較多，估計2020年度開始研發和管理費用會大幅增加。所以，目前的資金實際上隻能支撐大致1年的時間。更為重要的是，在業內已經初步突破RNAi藥物技術瓶頸、形勢看好的情況下，大型藥品巨頭紛紛攜重金參與研發，Alnylam雖然目前暫時處於技術領先優勢，如果沒有更多資金支持的話，很有可能喪失先發優勢，Alnylam亟需融資。
2、特許費轉讓對於藥品研發企業，不失為一種兼顧眼前利益和未來利益的有效的融資方式
從公開的III期臨床數據來看，筆者認為Inlisirani獲批的可能性還是非常大的。而且一旦獲批，背靠諾華這顆大樹，銷售額應該也是非常可觀的。因此，Alnylam拿到豐厚的特許費是大概率事件。但是，存在兩個問題：一是特許費的大頭是銷售提成，而銷售提成是按年度結算的，而且新藥剛開始2-3nianxiaoshouedoubushihengao，yinciyuanshuijiebulejinke，ershibijinghaicunzaixiexubuquedingxing，suiranlinchuangshiyanshujubijiaohao，danheitianeshijianyebushiwanquanmeiyoukeneng。Alnylam親身經曆了RNAi藥物開發的生死邊緣，管理層可能不再對短期利益看得特別重，更加看重的是企業能否行穩致遠。Alnylam五折出售50%特許費給黑石，表麵上看是筆虧本的買賣，但通過這次交易鎖定了部分收益，降低了不確定性，10億美元資金一次性到位，使得藥品研發工作沒有後顧之憂。如果Inlisirani以後大獲成功，真的成為了降脂領域的新“立普妥”，畢竟還是保留下來了50%收益權，可以作為長期的收益來源。
總之，從Alnylamjiaodulaikan，texuquanchushoujiagekenengshiwuzheshenzhikenengshisizhehuosanzhe，danbizherenweizhebijiaoyizongtilaishuohaishifeichangchenggongde，jiangdileweilaidebuquedingxing，tiqianduixianleyuanqishouyi，youciweiAlnylam保持RNAi藥物領域的領先優勢提供了資金支持，有助於長遠發展。從黑石的角度來看，Inlisiran獲批上市是大概率事件；一旦獲批順利上市，必將獲得豐厚回報。因此，很可能是個雙贏的交易。
3、藥品特許權融資在我國法律項下，具有可操作性
筆者認為，從財務金融角度來看，藥品特許權屬於應收賬款。根據中國人民銀行發布的《應收賬款質押登記辦法》，應收賬款係指權利人因提供一定的貨物、服fu務wu或huo設she施shi而er獲huo得de的de要yao求qiu義yi務wu人ren付fu款kuan的de權quan利li以yi及ji依yi法fa享xiang有you的de其qi他ta付fu款kuan請qing求qiu權quan，包bao括kuo現xian有you的de和he未wei來lai的de金jin錢qian債zhai權quan。該gai辦ban法fa明ming確que指zhi出chu，應ying收shou賬zhang款kuan包bao括kuo知zhi識shi產chan權quan的de許xu可ke使shi用yong產chan生sheng的de債zhai權quan。從cong法fa律lv角jiao度du來lai看kan，藥yao品pin特te許xu權quan屬shu於yu基ji於yu合he同tong產chan生sheng的de債zhai權quan。根gen據ju我wo國guo現xian行xing有you效xiao的de《合同法》，以及近期頒布的《民法典·合同編》的規定[2]，債權人原則上是可以將全部或者部分債權轉讓給第三人。在本案例中，Alnylam在2013年將Inlisiran藥品使用許可授權給MDCO公司，除了預付款當時兌現外，其他的內容比如臨床進展裏程碑付款和銷售提成，都屬於以金錢給付為主要內容的付款請求權，即對MDCO（諾華）享有金錢債權。Alnylam將對MDCO（諾華）享有的債權轉讓給黑石，其實質屬於應收賬款的轉讓，即通過將MDCOxieyixiangxiaweilaikenengchanshengdejinqianzhaiquan，duiwaijinxingzhuanranglairongzi。ruyishangsuofenxi，zhezhongrongzifangshibuguanshicongjinrongjianguandejiaoduhaishicongminshangshifaguicengmianlaikan，zaizhongguoshiwanquankexingde，juyoukecaozuoxing。
raner，genjubizheguancha，yaopintexuquanrongzianlizaizhongguofeichangshaojian。jiuqiyuanyin，bizherenweikenenghewomenxinyaoyanfashuipingzhengtibugao，yaopinjishuzhuanrangbushihenhuoyueyouguan。suizhewoguoyaopinshichangdechixukuoda，yijiguojiaduixinyaoyanfadezhengcefuchi，xinyaoyanfakaishizhanlutoujiao，bufenxiangmuzhubujinrushouhuoqi。2019年就有9個國產1類新藥上市或即將上市，涉及糖尿病、癌症、阿爾茲海默症、感(gan)染(ran)等(deng)多(duo)個(ge)領(ling)域(yu)。在(zai)本(ben)次(ci)全(quan)球(qiu)疫(yi)情(qing)持(chi)續(xu)升(sheng)溫(wen)拐(guai)點(dian)未(wei)現(xian)的(de)背(bei)景(jing)下(xia)，與(yu)疫(yi)情(qing)直(zhi)接(jie)相(xiang)關(guan)的(de)生(sheng)物(wu)製(zhi)藥(yao)行(xing)業(ye)更(geng)是(shi)受(shou)到(dao)各(ge)路(lu)資(zi)本(ben)的(de)空(kong)前(qian)關(guan)注(zhu)，生(sheng)物(wu)製(zhi)藥(yao)行(xing)業(ye)預(yu)計(ji)將(jiang)迎(ying)來(lai)投(tou)資(zi)和(he)研(yan)發(fa)新(xin)高(gao)潮(chao)。藥(yao)品(pin)特(te)許(xu)權(quan)投(tou)資(zi)這(zhe)種(zhong)投(tou)資(zi)方(fang)式(shi)，有(you)望(wang)在(zai)未(wei)來(lai)成(cheng)為(wei)中(zhong)國(guo)藥(yao)品(pin)研(yan)發(fa)的(de)助(zhu)推(tui)器(qi)。有(you)興(xing)趣(qu)的(de)投(tou)資(zi)機(ji)構(gou)、藥品研發公司可以探索此類投融資方式在中國落實的具體實施方式，比如介入時機、風險控製、定價模式、和其他投融資方式的組合等等。
注釋：
[1] Vutrisiran是Alnylam開發的另一種RNAi藥物，和ONPATTRO一樣都是用於成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白（hATTR）澱粉樣變性引起的多發性神經病。Alnylam已經向美國FDA提交了上市申請，並被FDA授予快速通道資格。如果獲批，將進一步增強Alnylam在hATTR澱粉樣變性治療市場的領先地位。
[2]《民法典》第五百四十五條 債權人可以將債權的全部或者部分轉讓給第三人，但是有下列情形之一的除外：（一）根據債權性質不得轉讓；（二）按照當事人約定不得轉讓；（三）依照法律規定不得轉讓。
